Tres leñadores que trabajaban en invierno en los bosques de Georgia, en la ex Unión Soviética, se expusieron por error a las emisiones del agente radioactivo Estroncio-90, cuando encontraron unas canastillas de metal abandonadas en medio de la foresta. Después de varios días, dos de ellos sufrieron severas quemaduras por efecto de la radiación; fueron conducidos al hospital de la ciudad capital, Tbilisi, donde sus heridas purulentas se habían infectado con Staphylococcus aureus, una bacteria resistente al tratamiento con antibióticos. La medicación convencional no tuvo ningún efecto. Sin embargo, los médicos de Georgia tuvieron la idea de tratar las heridas con una preparación de bacteriófagos. A las pocas semanas la infección fue controlada, y los pacientes recuperados fueron sometidos a cirugía plástica reconstructiva.
Actualmente, el mundo está lleno de bacterias patógenas que se han hecho resistentes a una gran variedad de antibióticos, lo que ha colocado a la medicina moderna en un estado que guarda semejanza con la época anterior al descubrimiento de los antibióticos. Es cierto que nuevos antibióticos pueden ser descubiertos o creados para combatir las bacterias, pero a costa de una gran inversión económica en investigación y muchos años de esfuerzo continuo.
Los bacteriófagos (fagos) son virus que infectan y destruyen exclusivamente bacterias. Fueron descubiertos por Frederick W. Twort en 1915 y Felix d’Herella en 1917. La terapia con fagos para tratar infecciones bacterianas fue introducida por Félix d’Herelle cerca de 1920. Este hecho ocurrió 20 años antes del hallazgo y aplicación de la penicilina. Aunque la terapia se utilizó en la ex Unión Soviética y Europa del este para tratar y prevenir infecciones bacterianas, el tratamiento fue abandonado hacia 1940 con la llegada de los antibióticos. Sin embargo, la evolución actual de las bacterias resistentes a múltiples antibióticos esta motivando a la comunidad científica a reevaluar la terapia con fagos, con el propósito de combatir infecciones difíciles de curar o incurables con la quimioterapia convencional.
La terapia con fagos tiene muchas ventajas sobre la quimioterapia: (1) es efectiva contra bacterias patógenas resistentes a múltiples antibióticos debido a que el mecanismo por el cual inducen la lisis bacteriana es diferente al producido por los antibióticos; (2) infecciones microbianas subsecuentes no ocurren debido a la alta especificidad de los fagos contra las bacterias; (3) los virus puede responder rápidamente a la aparición de bacterias mutantes resistentes, ya que los bacteriófagos mismos son capaces de mutar; (4) el costo de desarrollar un sistema de fagos es mas barato que desarrollar nuevos antibióticos; y (5) los fagos o sus productos (proteínas o enzimas) no afectan a las células eucariotas, lo que no produce efectos secundarios.
Células procariotas y eucariotas
Las bacterias “verdaderas”, incluyendo a todas aquellas que infectan a animales y el hombre, pertenecen al dominio eubacteria. Así mismo, un grupo de organismos hallados frecuentemente en ambientes extremos forman un segundo dominio, arqueobacteria. Morfológicamente los dos dominios son muy similares, en cuanto a la carencia de núcleo, por lo que son clasificados como procariotes. Ambos poseen diferencias bioquímicas importantes. Muchas arqueobacterias viven en ambientes con temperaturas altas (aguas sulfurosas de hasta 80° C) y pH de 2 (extremadamente ácido). Estas bacterias son llamadas termoacidófilas. Otras bacterias viven en ambientes que contienen metano (metanógenas) o altas concentraciones de sales (halófilas).
Las eubacterias, con excepción de los géneros Micoplasma y Chlamydea, poseen peptidoglicanos o mureína en sus paredes celulares. Los peptidoglicanos contienen un único azúcar, el acido murámico, no hallado en ningún otro ser vivo. Las arqueobacterias contienen seudomureína que es diferente en su estructura de la mureína de las eubacterias.
La célula procariota, a diferencia de la célula eucariota, no esta compartimentalizada. No tienen membranas nucleares, mitocondrias, retículo endoplasmático, aparato de Golgi, fagosomas y lisosomas. Los procariotes generalmente poseen un cromosoma circular simple, unido a un sitio específico en la membrana celular denominado mesosoma. Los ribosomas procariotes son 70S, mientras que los eucariotes son 80S. Las membranas bacterianas no contienen esteroles como el colesterol.
A pesar de la menor complejidad de los procariotes, éstos poseen una serie de estructuras conocidas. Tienen membrana plasmática, pared celular, membrana externa, capsula, flagelos o pilis. Cabe señalar que no todas las bacterias poseen estos componentes. Describiremos de forma general las estructuras más importantes desde el punto de vista patogénico.
Los plásmidos bacterianos están formados por ADN extra cromosómico, usualmente presentes en múltiples copias que codifican información para la producción de factores patogénicos y de resistencia a antibióticos.
La estructura de la pared celular permite dividir a las bacterias en dos grandes grupos sobre la base de la tinción Gram. Las bacterias Gram positivas (G+) se colorean con el cristal violeta, las bacterias Gram negativas (G-) no se colorean. La membrana celular esta rodeada por la pared celular que es rígida y protege a la célula de la lisis osmótica, evitando que ésta reviente. En las bacterias G+, la capa de peptidoglicanos de la pared celular es mucho más gruesa que la capa de las G-. Las G- tienen una membrana externa adicional que es la principal barrera de permeabilidad. El espacio entre las membranas interna y externa se conoce como espacio periplásmico, en donde se almacenan enzimas. Las G+ carecen de este espacio por lo que secretan exoenzimas y realizan una digestión extracelular, ya que muchas macromoléculas nutritivas para la bacteria no pueden atravesar la membrana externa o interna hacia el citoplasma. Los polímeros de peptidoglicanos están compuestos de una secuencia de N-acetil-glucosamina (NAG) y N-acetil-acido murámico (NAMA). Cada capa de peptidoglicano está conectada por medio de enlaces químicos entre aminoácidos o derivados de estos El 90% de la pared celular de las bacterias G+ esta compuesto de peptidoglicanos.
La pared celular de las bacterias G- es mucho más delgada y contiene un 20% de peptidoglicanos. Además, estas bacterias contienen una capa de lipopolisacáridos (LPS) localizada adyacentemente hacia exterior de la capa de peptidoglicanos. La bicapa de fosfolípidos está unida a los peptidoglicanos por lipoproteínas. La porción lipídica de los LPS contiene una sustancia tóxica denominada lípido A, responsable de muchos de los efectos patogénicos asociados con estas bacterias. Los polisacáridos que se extienden fuera de la bicapa también contribuyen a la toxicidad de los LPS. Los LPS, lipoproteínas y polisacáridos asociados forman la membrana bacteriana externa.
Virus: Descripción general y clasificación de los fagos
Los virus son estructuras más pequeñas que las células procariotas o eucariotas. A diferencia de las células, poseen una organización más sencilla. No tienen un sistema metabólico propio y dependen de la maquinaria metabólica de la célula hospedera para reproducirse, por lo que los virus se convierten en parásitos intracelulares obligados. Su genoma está hechos de ADN o ARN, carecen de ribosomas y otros factores necesarios para la producción de proteínas. Los genes virales contiene la información necesaria para: (1) la replicación del material genético viral y su empaquetamiento; (2) la producción de proteínas virales; (3) el control de las funciones celulares para la producción de una nueva generación de virus. Los virus pueden infectar células. Algunos de éstos las destruyen produciendo enfermedades, otros permanecen en las células infectadas bajo una forma latente o persistente, y otros pueden causar transformaciones celulares malignas.
Se han reportado cerca de 5100 tipos diferentes de fagos hacia finales del siglo XX. Éstos se pueden clasificar en 13 familias de acuerdo a su morfología, el tipo de ácido nucleico que poseen, la presencia o ausencia de envoltura o lípidos presentes. Cerca del 95% de los fagos tienen una estructura similar a una cola o “tallo” que se conecta con la cápside o cabeza viral; estos virus son clasificados en tres familias: Myoviridae (tallo contráctil: KVP20, KVP40, KVP241 y fagos T), Siphoviridae (tallo largo no contráctil: fMR11 y l) y Poroviridae (tallo extremadamente corto: T7). El 4% de los fagos restantes tienen formas cúbicas, filamentosas o pleomórficas. Aunque muchos de las fagos usados terapéuticamente tienen “tallo”, algunos fagos cúbicos (fX174 y Qb) o filamentosos (M13 y Pf3) han sido usados también como agentes terapéuticos.
Ciclo lítico y lisogénico
Los fagos se pueden clasificar en dos grandes grupos de acuerdo a su ciclo de vida. Los fagos líticos, son los que tienen un ciclo de auto proliferación que coincide con la destrucción de la bacteria por lisis (ciclo lítico) (ejemplo: KVP20, KVP40, KVP241, fagos T). Los fagos lisogénicos integran su genoma al de la bacteria que infectan, y el genoma del fago se multiplica junto con el genoma de la bacteria, sin destruirlo (ejemplo: fMR11 y l). Las bacterias que integran el genoma de los virus se denominan lisógenas, y son resistentes a infecciones producidas por fagos. Algunos fagos lisogénicos tienen “genes tóxicos” en sus genomas. Por esta razón, los fagos líticos son más útiles que los fagos lisogénicos para los tratamientos contra infecciones bacterianas.
Lisis bacteriana por acción de los fagos
El primer paso de la infección por fagos es su unión a algún receptor (proteína o carbohidrato) en la superficie externa de la bacteria, para su posterior penetración dentro de ella, proceso denominado adsorción. Los fagos son capaces de unirse a bacterias específicas; así mismo, algunos virus son capaces de infectar diferentes especies o géneros bacterianos (fagos polivalentes). La terapia con fagos puede eliminar las bacterias que son objeto de su acción (bacterias blanco u objetivo) sin alterar o eliminar la flora bacteriana normal presente en el organismo vivo. Después de la adsorción del fago, el ADN viral inyectado dentro del citoplasma de la bacteria es replicado, y las múltiples copias de ADN que se producen son empaquetadas en la cápside viral, la cual es construida de novo durante la última etapa de la infección viral. Los fagos son ensamblados dentro de la bacteria por la unión de la cola o “tallo” proteico a la cápside en la que se guarda el ADN. Finalmente, la progenie de fagos es liberada por la acción combinada de dos proteínas, la holina y la endolisina (lisina) que están codificadas en el genoma viral. La lisina es una enzima que degrada peptidoglicanos (peptidoglicano hidrolasa). La holina es una proteína que actúa haciendo un hoyo o perforación en la membrana celular de la bacteria, permitiendo a la lisina alcanzar la capa más externa de peptidoglicanos (pared celular). Debido a esto, la lisina viral es una candidata para ser usada como agente terapéutico contra enfermedades infecciosas bacterianas. La progenie viral es liberada desde la célula bacteriana y puede infectar a las bacterias que se encuentran en las proximidades en una sucesión rápida y continua. Aún cuando el número inicial de fagos puede ser mucho menor que el de las bacterias infecciosas, después de cierto tiempo de producción de algunas generaciones virales, el número de fagos excederá al de las bacterias, lo que significa que la población de bacterias eventualmente será lisada y destruida. La actividad bacteriolítica de los fagos parece ser más potente que la de los antibióticos como vancomicina, oxacilina y rifampicina.
Actualmente, el mundo está lleno de bacterias patógenas que se han hecho resistentes a una gran variedad de antibióticos, lo que ha colocado a la medicina moderna en un estado que guarda semejanza con la época anterior al descubrimiento de los antibióticos. Es cierto que nuevos antibióticos pueden ser descubiertos o creados para combatir las bacterias, pero a costa de una gran inversión económica en investigación y muchos años de esfuerzo continuo.
Los bacteriófagos (fagos) son virus que infectan y destruyen exclusivamente bacterias. Fueron descubiertos por Frederick W. Twort en 1915 y Felix d’Herella en 1917. La terapia con fagos para tratar infecciones bacterianas fue introducida por Félix d’Herelle cerca de 1920. Este hecho ocurrió 20 años antes del hallazgo y aplicación de la penicilina. Aunque la terapia se utilizó en la ex Unión Soviética y Europa del este para tratar y prevenir infecciones bacterianas, el tratamiento fue abandonado hacia 1940 con la llegada de los antibióticos. Sin embargo, la evolución actual de las bacterias resistentes a múltiples antibióticos esta motivando a la comunidad científica a reevaluar la terapia con fagos, con el propósito de combatir infecciones difíciles de curar o incurables con la quimioterapia convencional.
La terapia con fagos tiene muchas ventajas sobre la quimioterapia: (1) es efectiva contra bacterias patógenas resistentes a múltiples antibióticos debido a que el mecanismo por el cual inducen la lisis bacteriana es diferente al producido por los antibióticos; (2) infecciones microbianas subsecuentes no ocurren debido a la alta especificidad de los fagos contra las bacterias; (3) los virus puede responder rápidamente a la aparición de bacterias mutantes resistentes, ya que los bacteriófagos mismos son capaces de mutar; (4) el costo de desarrollar un sistema de fagos es mas barato que desarrollar nuevos antibióticos; y (5) los fagos o sus productos (proteínas o enzimas) no afectan a las células eucariotas, lo que no produce efectos secundarios.
Células procariotas y eucariotas
Las bacterias “verdaderas”, incluyendo a todas aquellas que infectan a animales y el hombre, pertenecen al dominio eubacteria. Así mismo, un grupo de organismos hallados frecuentemente en ambientes extremos forman un segundo dominio, arqueobacteria. Morfológicamente los dos dominios son muy similares, en cuanto a la carencia de núcleo, por lo que son clasificados como procariotes. Ambos poseen diferencias bioquímicas importantes. Muchas arqueobacterias viven en ambientes con temperaturas altas (aguas sulfurosas de hasta 80° C) y pH de 2 (extremadamente ácido). Estas bacterias son llamadas termoacidófilas. Otras bacterias viven en ambientes que contienen metano (metanógenas) o altas concentraciones de sales (halófilas).
Las eubacterias, con excepción de los géneros Micoplasma y Chlamydea, poseen peptidoglicanos o mureína en sus paredes celulares. Los peptidoglicanos contienen un único azúcar, el acido murámico, no hallado en ningún otro ser vivo. Las arqueobacterias contienen seudomureína que es diferente en su estructura de la mureína de las eubacterias.
La célula procariota, a diferencia de la célula eucariota, no esta compartimentalizada. No tienen membranas nucleares, mitocondrias, retículo endoplasmático, aparato de Golgi, fagosomas y lisosomas. Los procariotes generalmente poseen un cromosoma circular simple, unido a un sitio específico en la membrana celular denominado mesosoma. Los ribosomas procariotes son 70S, mientras que los eucariotes son 80S. Las membranas bacterianas no contienen esteroles como el colesterol.
A pesar de la menor complejidad de los procariotes, éstos poseen una serie de estructuras conocidas. Tienen membrana plasmática, pared celular, membrana externa, capsula, flagelos o pilis. Cabe señalar que no todas las bacterias poseen estos componentes. Describiremos de forma general las estructuras más importantes desde el punto de vista patogénico.
Los plásmidos bacterianos están formados por ADN extra cromosómico, usualmente presentes en múltiples copias que codifican información para la producción de factores patogénicos y de resistencia a antibióticos.
La estructura de la pared celular permite dividir a las bacterias en dos grandes grupos sobre la base de la tinción Gram. Las bacterias Gram positivas (G+) se colorean con el cristal violeta, las bacterias Gram negativas (G-) no se colorean. La membrana celular esta rodeada por la pared celular que es rígida y protege a la célula de la lisis osmótica, evitando que ésta reviente. En las bacterias G+, la capa de peptidoglicanos de la pared celular es mucho más gruesa que la capa de las G-. Las G- tienen una membrana externa adicional que es la principal barrera de permeabilidad. El espacio entre las membranas interna y externa se conoce como espacio periplásmico, en donde se almacenan enzimas. Las G+ carecen de este espacio por lo que secretan exoenzimas y realizan una digestión extracelular, ya que muchas macromoléculas nutritivas para la bacteria no pueden atravesar la membrana externa o interna hacia el citoplasma. Los polímeros de peptidoglicanos están compuestos de una secuencia de N-acetil-glucosamina (NAG) y N-acetil-acido murámico (NAMA). Cada capa de peptidoglicano está conectada por medio de enlaces químicos entre aminoácidos o derivados de estos El 90% de la pared celular de las bacterias G+ esta compuesto de peptidoglicanos.
La pared celular de las bacterias G- es mucho más delgada y contiene un 20% de peptidoglicanos. Además, estas bacterias contienen una capa de lipopolisacáridos (LPS) localizada adyacentemente hacia exterior de la capa de peptidoglicanos. La bicapa de fosfolípidos está unida a los peptidoglicanos por lipoproteínas. La porción lipídica de los LPS contiene una sustancia tóxica denominada lípido A, responsable de muchos de los efectos patogénicos asociados con estas bacterias. Los polisacáridos que se extienden fuera de la bicapa también contribuyen a la toxicidad de los LPS. Los LPS, lipoproteínas y polisacáridos asociados forman la membrana bacteriana externa.
Virus: Descripción general y clasificación de los fagos
Los virus son estructuras más pequeñas que las células procariotas o eucariotas. A diferencia de las células, poseen una organización más sencilla. No tienen un sistema metabólico propio y dependen de la maquinaria metabólica de la célula hospedera para reproducirse, por lo que los virus se convierten en parásitos intracelulares obligados. Su genoma está hechos de ADN o ARN, carecen de ribosomas y otros factores necesarios para la producción de proteínas. Los genes virales contiene la información necesaria para: (1) la replicación del material genético viral y su empaquetamiento; (2) la producción de proteínas virales; (3) el control de las funciones celulares para la producción de una nueva generación de virus. Los virus pueden infectar células. Algunos de éstos las destruyen produciendo enfermedades, otros permanecen en las células infectadas bajo una forma latente o persistente, y otros pueden causar transformaciones celulares malignas.
Se han reportado cerca de 5100 tipos diferentes de fagos hacia finales del siglo XX. Éstos se pueden clasificar en 13 familias de acuerdo a su morfología, el tipo de ácido nucleico que poseen, la presencia o ausencia de envoltura o lípidos presentes. Cerca del 95% de los fagos tienen una estructura similar a una cola o “tallo” que se conecta con la cápside o cabeza viral; estos virus son clasificados en tres familias: Myoviridae (tallo contráctil: KVP20, KVP40, KVP241 y fagos T), Siphoviridae (tallo largo no contráctil: fMR11 y l) y Poroviridae (tallo extremadamente corto: T7). El 4% de los fagos restantes tienen formas cúbicas, filamentosas o pleomórficas. Aunque muchos de las fagos usados terapéuticamente tienen “tallo”, algunos fagos cúbicos (fX174 y Qb) o filamentosos (M13 y Pf3) han sido usados también como agentes terapéuticos.
Ciclo lítico y lisogénico
Los fagos se pueden clasificar en dos grandes grupos de acuerdo a su ciclo de vida. Los fagos líticos, son los que tienen un ciclo de auto proliferación que coincide con la destrucción de la bacteria por lisis (ciclo lítico) (ejemplo: KVP20, KVP40, KVP241, fagos T). Los fagos lisogénicos integran su genoma al de la bacteria que infectan, y el genoma del fago se multiplica junto con el genoma de la bacteria, sin destruirlo (ejemplo: fMR11 y l). Las bacterias que integran el genoma de los virus se denominan lisógenas, y son resistentes a infecciones producidas por fagos. Algunos fagos lisogénicos tienen “genes tóxicos” en sus genomas. Por esta razón, los fagos líticos son más útiles que los fagos lisogénicos para los tratamientos contra infecciones bacterianas.
Lisis bacteriana por acción de los fagos
El primer paso de la infección por fagos es su unión a algún receptor (proteína o carbohidrato) en la superficie externa de la bacteria, para su posterior penetración dentro de ella, proceso denominado adsorción. Los fagos son capaces de unirse a bacterias específicas; así mismo, algunos virus son capaces de infectar diferentes especies o géneros bacterianos (fagos polivalentes). La terapia con fagos puede eliminar las bacterias que son objeto de su acción (bacterias blanco u objetivo) sin alterar o eliminar la flora bacteriana normal presente en el organismo vivo. Después de la adsorción del fago, el ADN viral inyectado dentro del citoplasma de la bacteria es replicado, y las múltiples copias de ADN que se producen son empaquetadas en la cápside viral, la cual es construida de novo durante la última etapa de la infección viral. Los fagos son ensamblados dentro de la bacteria por la unión de la cola o “tallo” proteico a la cápside en la que se guarda el ADN. Finalmente, la progenie de fagos es liberada por la acción combinada de dos proteínas, la holina y la endolisina (lisina) que están codificadas en el genoma viral. La lisina es una enzima que degrada peptidoglicanos (peptidoglicano hidrolasa). La holina es una proteína que actúa haciendo un hoyo o perforación en la membrana celular de la bacteria, permitiendo a la lisina alcanzar la capa más externa de peptidoglicanos (pared celular). Debido a esto, la lisina viral es una candidata para ser usada como agente terapéutico contra enfermedades infecciosas bacterianas. La progenie viral es liberada desde la célula bacteriana y puede infectar a las bacterias que se encuentran en las proximidades en una sucesión rápida y continua. Aún cuando el número inicial de fagos puede ser mucho menor que el de las bacterias infecciosas, después de cierto tiempo de producción de algunas generaciones virales, el número de fagos excederá al de las bacterias, lo que significa que la población de bacterias eventualmente será lisada y destruida. La actividad bacteriolítica de los fagos parece ser más potente que la de los antibióticos como vancomicina, oxacilina y rifampicina.
Fuentes de Información
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Cheng Q, Nelson D, Zhu S, Fischetti VA. 2005. Removal of group B streptococci colonizing the vagina and oropharynx of mice with a bacteriophage lytic enzyme.Antimicrob Agents Chemother. 49(1):111-7.
Entenza JM, Loeffler JM, Grandgirard D, Fischetti VA, Moreillon P. 2005. Therapeutic effects of bacteriophage Cpl-1 lysin against Streptococcus pneumoniae endocarditis in rats. Antimicrob Agents Chemother. 49(11):4789-92.
Fischetti VA. 2005. Bacteriophage lytic enzymes: novel anti-infectives.Trends Microbiol. 13(10):491-6.
Fischetti VA. 2006. Using phage Lytic Enzymes to Control Pathogenic Bacteria.BMC Oral Health. 15;6 Suppl 1:S16.
Fox A and Mayer G. The Bacterial Cell. In: Microbiology and Immunology on-line. University of South Caroline. School of Medicine. http://pathmicro.med.sc.edu/book/bact-sta.htm
Lederberg J. 1996. Smaller fleas…ad infinitum: Therapeuitc bacteriophage redux. Proc.Nat. Acad.Sci. 93: 3167-3168.
Loc Carrillo C, Atterbury RJ, el-Shibiny A, Connerton PL, Dillon E, Scott A, Connerton IF. 2005. Bacteriophage therapy to reduce Campylobacter jejuni colonization of broiler chickens. Appl Environ Microbiol. 71(11):6554-63.
Matsuzaki et al. 2005. Bacteriophage therapy: a revitalized therapy against bacterial infectious diseases. J Infect Chemother 11:211–219
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